Здание собора построено в 1633–1642 годах в качестве главного храма католического женского монастыря бернардинок. В это же время с северной стороны храма был выстроен П-образный монастырский корпус. Главный вход в монастырь первоначально находился с противоположной от храма стороны. Строители монастыря бернардинок возвели его как раз на том месте, где до начала XVII века находился православный монастырь во имя святых Космы и Дамиана.

В 1852 году католический монастырь был закрыт, а его насельницы переведены в Несвиж. В 1860 году бывший монастырский храм был обращён в православную церковь, которую освятили в честь святых Мефодия и Кирилла.

В 1869 году, по ходатайству архиепископа Минского и Бобруйского Александра (Добрынина), из казны были выделены необходимые средства для приведения храма и прилегающего к нему здания в должный порядок, с целью открытия мужского православного монастыря. Монастырскую братию составили монахи древней Слуцкой Свято-Троицкой обители. В мае 1870 года последовало предписание Синода именовать основанный в Минске монастырь Свято-Духовым. Освящение главного престола монастырского храма в честь Сошествия Святого Духа было совершено 22 октября 1870 года.

Собор содержал в себе многие святыни, среди которых — икона святителя Никиты, епископа Новгородского, с частицей его мощей; прижизненный портрет святителя Тихона Задонского, а также четыре посеребренных креста, служивших ковчежцами для мощей. Имевшаяся на одном из крестов надпись свидетельствовала, что в крестах содержатся частицы святых мощей многих угодников Божиих.

На главном престоле Свято-Духова храма находилось древнее Евангелие, лично переписанное в 1582 году Слуцким князем Юрием Олелько и переданное им в Слуцкий Свято-Троицкий монастырь.

В 1918 году монастырь был закрыт. Вскоре прекращены были богослужения и в Свято-Духовом храме. После этого многое из церковной утвари бесследно исчезло. В самом храме новые власти распорядились устроить спортивный зал для пожарной команды, затем архив. По некоторым свидетельствам, криптовая часть храма в конце 1920-х – начале 1930-х годов была приспособлена под пересыльную тюрьму, в которой содержались «раскулаченные» крестьяне.

В 1943 году, после освящения собора, которое совершил архиепископ Филофей (Нарко), богослужения в нем были возобновлены. Одновременно с храмом возродился и Свято-Духов мужской монастырь, в котором жило трое монахов. Настоятелями собора и монастыря были одни и те же священнослужители из монашествующих. Один из них, архимандрит Серафим (Шахмуть), пользовался широкой известностью, поскольку принимал участие в открытии многих церквей. В 1944 году с приходом Красной Армии он был арестован и в 1946 году скончался, находясь в заточении в минской тюрьме. Ныне он причислен к лику святых Собора новомучеников и исповедников Российских XX века.

Очередной настоятель Свято-Духова собора протоиерей Серафим Баторевич в 1951 году также был арестован и осуждён на 25 лет заключения.

В 1945 году из закрытого Свято-Петро-Павловского собора в Свято-Духов храм была внесена древняя святыня — Минский образ Божией Матери. В 1947 году над собором были воздвигнуты кресты.

За последнее десятилетие целый ряд памятных событий были отмечены в Минском Свято-Духовом соборе торжественными соборными богослужениями.

В 1991 году, накануне празднования Собора Белорусских Святых, Святейший Патриарх Московский и всея Руси Алексий II во время первого в истории Русской Православной Церкви визита Предстоятеля Московского Патриархата в пределы Беларуси, совершил Всенощное бдение в соборе и наградил его правом служения Божественной литургии с отверстыми Царскими вратами.

22 июля 1995 года, во время второго апостольского путешествия по Беларуси, Его Святейшество служил Воскресную вечерню в храме. 24 сентября 1998 года, совершая третью паломническую поездку по белорусской земле, Святейший Патриарх посетил собор и поклонился его святыням.

24 октября 2008 года Святейший Алексий II во время пятого визита в Беларусь совершил в Минском Свято-Духовом кафедральном соборе Божественную литургию.

12 декабря 1999 года в Свято-Духовом кафедральном соборе было совершено церковное прославление 23-х новомучеников Минской епархии Белорусской Православной Церкви — священнослужителей, погибших в 1930–50-е годы за исповедание Православной веры.

Настоятелем прихода является протоиерей Геннадий Дзичковский.